《浙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案申报资料要求》(浙药监规〔2018〕1号-附件)

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一、申报资料项目

  1. 《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》。
  2. 《医疗机构制剂研制情况申报表》。
  3. 制剂名称及命名依据。
  4. 立题目的与依据;同品种及该品种其他剂型的市场供应情况。
  5. 证明性文件。
  6. 说明书及标签设计样稿。
  7. 处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况。
  8. 详细的配制工艺及工艺研究资料。
  9. 质量研究的试验资料及文献资料。
  10. 内控制剂标准及起草说明。
  11. 制剂的稳定性试验资料。
  12. 连续3批样品的自检报告书。
  13. 原辅料的来源及质量标准。
  14. 直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
  15. 主要药效学试验资料及文献资料。
  16. 单次给药毒性试验资料及文献资料。
  17. 重复给药毒性试验资料及文献资料。
  18. 变更情况说明。
  19. 年度报告,包括变更情形年度汇总、质量情况年度分析使用、疗效情况年度分析、不良反应监测年度汇总。
  20. 资料真实性声明。

二、申报资料项目说明

1. 应提供《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》(见附件1)。

2. 应提供《医疗机构制剂研制情况申报表》(见附件3)。

3. 制剂名称及命名依据。

应遵循《中成药通用名称命名技术指导原则》的命名原则,提供中文名、汉语拼音名及其命名依据。

4. 立题目的与依据;同品种及该品种其他剂型的市场供应情况。

包括品种基本情况、立题背景、有关该品种的知识产权等情况、同品种及该品种其他剂型的市场供应情况,以及对该品种创新性、可行性、制剂合理性和临床使用必需性的综述及参考文献。

5. 证明性文件包括:

(1)《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件。未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗,还应当提供委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同复印件、制剂受托配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产许可证》复印件。
(2)医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的保证书。
(3)直接接触制剂的包装材料和容器的注册证复印件或核准编号。

6. 说明书及标签设计样稿

应符合《药品说明书和标签管理规定》(局令第24号)的要求,书写格式和内容可参考《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂说明书和标签规范》(附件6),并需标注“本传统中药制剂的功能主治和用法用量根据本医疗机构临床使用经验确定,未经系统临床试验研究,仅限本医疗机构使用。请仔细阅读说明书并在医生指导下使用。” 字样。

7. 处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况

应详细列出处方中的全部药味及各味药用量,使用毒性饮片的,需列明毒性饮片名称;从中医药文献、中医临床试用经验等方面说明处方来源及演变情况;采用中医理论对中药制剂的主治证作病因、病机、治法分析,阐述处方组方配伍的合理性;提供临床使用基本情况,如使用年限、病例数、主治病证等。

8. 详细的配制工艺及工艺研究资料,包括工艺路线、工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。

8.1 剂型及规格选择

剂型选择应提供具有说服力的文献依据和(或)试验资料,充分阐述剂型选择的科学性、合理性、必要性。

8.2 配制工艺研究

8.2.1制法及工艺流程图
列出工艺研究确定的详细制法及工艺技术参数,并将确定的工艺制成框图,标出工艺参数。
8.2.2辅料筛选研究
制剂处方量应以1000个制剂单位(粒、g、ml等)计,并写出辅料名称、用量及其作用。应提供选择辅料的目的、试验方法、结果(数据)和结论等在内的研究资料。
8.2.3工艺研究
工艺研究应包括粉碎、提取、浓缩与干燥及成型工艺等,应提供各工艺的生产设备,以及工艺条件和参数选择的依据,包括试验方法(采用单因素或多因素多水平等方法)、结果(数据)和结论等在内的研究资料及文献资料。

8.3中试研究

包括主要设备清单、中试数据、中试产品的质量情况。
8.3.1 中试辅料用量研究
以列表方式说明不同开发阶段(小试、中试等)处方组成中辅料用量的变化、原因以及相关的支持性依据。示例如下:
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8.3.2 中试工艺的开发
以列表方式说明不同开发阶段(小试、中试等)配制工艺的变化(包括批量、设备、工艺参数等的变化)、原因及相关的支持性验证研究。示例如下:
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8.3.3批分析汇总
应提供至少3批稳定的中试研究数据,包括:批号、配制时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验)、分析结果(例如含量以及其他主要质量指标)。示例如下:
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8.4配制

8.4.1医疗机构
应提供医疗机构的名称(全称)、地址、电话、传真以及配制场所的地址(具体到厂房/车间、生产线)、电话、传真等。
8.4.2批处方
以表格的方式列出配制规模产品的批处方组成,列明各成分执行的标准。
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8.4.3 配制工艺和工艺控制。
(1)工艺流程图:以单元操作为依据,提供完整、直观、简洁的工艺流程图,其中应指出关键步骤以及半成品检测的环节。
(2)工艺描述:应提供详细的工艺流程,固定所用设备及其工艺参数,各工序技术条件试验依据等资料。
配制工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的配制工艺可以完整地重复配制过程,并制得符合标准的产品。
(3)主要设备:列表提供本品研究的主要设备的相关信息。
(4)提供拟定的配制规模及依据
8.4.4 关键步骤、关键工艺参数和中间体的控制。
列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。
列出中间体的质量标准,包括项目、方法和限度,并提供必要的方法学验证资料。
8.4.5 工艺验证和评价
提供的工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告,工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括:批号、批量、设备的选择和评估、工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围、出膏率、有效(或指标)成分的含量测定及转移率、浸出物、分析方法、抽样方法及计划、工艺步骤的评估、可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。
验证方案、验证报告、批配制记录等应有编号及版本号,且应由相关负责人(例如医疗机构制剂质量管理组织负责人、检验及配制负责人等)签署。

9. 质量研究的试验资料及文献资料

质量研究部分应提供全部研究试验内容,如分析方法验证的实验条件、方法和结果等应详细归纳入研究资料中,以说明进行过的相关研究工作。

9.1质量标准

按下述表格方式提供质量标准。
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9.2 分析方法

列明内控制剂标准中各项目的检查方法。

9.3 分析方法的验证

参照现行版《中国药典》中有关的指导原则及《浙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂质量及稳定性研究技术指南》提供方法学验证资料,逐项提供,以表格形式整理验证结果,并提供相关验证数据(如分析方法验证的实验条件、方法和结果等)和图谱。示例如下:
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10. 内控制剂标准及起草说明

10.1内控制剂标准草案

内控标准草案内容应包括【制剂名称】(中文名称和汉语拼音)、【处方】、【制法】、【性状】、【鉴别】、【检查】、【浸出物】、【含量测定】、【功能与主治】、【用法与用量】、【注意】、【规格】、【贮藏】等。
内控制剂标准应当符合《中国药典》现行版的格式(可参考附件7)。所用术语、计量单位、试药、试液、缓冲液、滴定液等,应当符合《中国药典》,如有不同,应详细说明。

10.2内控制剂标准起草说明

说明标准中检测项目选定、方法选择及限度范围确定的依据。

11. 制剂稳定性试验资料

11.1稳定性总结

按照《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》、现行版《中国药典》、《浙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂质量及稳定性研究技术指南》等进行稳定性试验。稳定性试验资料应至少包括试验条件、试验方法、试验项目、试验结果及确定的制剂贮存条件、包装材料/容器、有效期等内容,并附有关照片及图谱。示例如下:
(1)试验样品
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(2)研究内容
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填表说明:
1.影响因素试验的“结论”项需概述光照、温度、湿度等因素影响样品稳定性的敏感程度,作为评价贮藏条件合理性的依据之一。
2.根据加速试验的结果,必要时增加中间条件试验。
3.长期试验是在接近制剂使用贮存条件下进行的稳定性试验,为制订有效期提供依据。
4.“分析方法及其验证”项需说明该方法是否已验证并列入质量标准。如所用方法和质量标准中所列方法不同,或质量标准中未包括该项目,应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置〔如参见附件X(注明申报资料中的页码)〕。
5.各项试验条件和要求均应符合现行版《中国药典》和《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》相关规定。

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(3)研究结论
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11.2备案后稳定性承诺和稳定性考察方案

应承诺对备案后配制的前三批产品进行长期留样稳定性考察,每年至少对一批当年配制的制剂进行长期留样稳定性考察。并提供后续稳定性考察方案。

11.3稳定性数据

以表格形式提供具体的稳定性研究结果,将相关图谱作为附件。
(1)影响因素试验
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(2)加速试验
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(3)长期试验
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12. 应提供连续3批样品的自检报告书

13. 原辅料的来源及质量标准

传统中药制剂的原料应为中药饮片,辅料符合药用要求。原料提供:药材产地、销售发票、供货协议、检验报告书、质量标准、饮片生产企业资质文件等资料复印件。
辅料提供:与批准相关的证明性文件或核准编号、质量标准、检验报告书、生产企业资质文件等复印件。

14. 直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

直接接触制剂的包装材料或容器应符合药用和食用要求,提供其来源、质量标准及选用依据。

15-17.主要药效学试验资料、单次给药毒性试验资料、重复给药毒性试验资料及文献资料

非临床安全性评价研究在经过《药物非临床研究质量管理规范》(简称GLP)认证,或者符合GLP要求的机构进行。
处方在本医疗机构具有5年以上(含5年)使用历史的,其制剂可免报资料项目15至17。
本医疗机构具有5年以上(含5年)使用历史是指能够提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料(如医师处方,科研课题记录,临床调剂记录等),并提供100例以上相对完整的临床病历。申报资料需提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料(如医师处方,科研课题记录,临床调剂记录等)以及五年以上临床使用总结(见附件5)。
有下列情形之一的,需报送资料项目16、17:
(1)处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味;
(2)处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。

三、申报资料撰写说明

1.申请人需按照以上格式整理、提交研究资料和图谱。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变,对应项目无相关信息或研究资料,项目编号和名称也应保留,可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料,应在申报资料中的相应项下注明“参见附件X(注明申报资料中的页码)”。

2.申报资料引用参考文献,在相应章节后列明文献出处。

3.标题采用宋体四号,正文为宋体小四号,1.5倍行间距;表格采用竖版,其中文字采用宋体五号,单倍行间距。

4.色谱数据和图谱提交要求:制剂备案申报资料所附的色谱数据和图谱的文件可参照原国家药品监督管理总局药品审评中心发布的《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求(一)》相关内容准备,对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表,说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。
用于备案申报资料的色谱数据的文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式,内容至少包括以下信息:
(1)标明使用的色谱数据工作站,并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息,包括:实验者、试验内容、进样时间、运行时间等,进样时间(指injection time)精确到秒,对于软件本身使用 “acquired time”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的,需说明是否就是进样时间。
(2)应使用带有存盘路径的数据文件名。
(3)色谱峰参数应有保留时间(保留到小数点后三位)、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。
(4)申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息(如色谱数据的修改删除记录及原因)。

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【 发布单位】 浙江省药品监督管理局
【 原文出处】 http://mpa.zj.gov.cn/art/2018/12/31/art_1229136205_647663.html

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